Содержание
Антибиотикотерапия респираторных инфекций у детей. Клинические наблюдения
Выступление лектора Таточенко В.К. на симпозиуме «Рациональная антибиотикотерапия в педиатрии» в рамках Всероссийского Интернет Конгресса специалистов по Внутренним Болезням.
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Переходим к последнему симпозиуму: «Рациональная антибиотиковая терапия в педиатрии». Сейчас по желанию многих педиатров Владимир Кириллович Таточенко сделает сообщение: «Антибиотиковая терапия респираторных инфекций у детей».
Владимир Кириллович Таточенко, доктор медицинских наук, профессор:
— Простой вопрос: что такое рациональное использование антибиотика (АБ). Это использование антибиотика только тогда, когда есть бактериальная инфекция. Выбор только такого АБ, к которому чувствителен предполагаемый возбудитель.
Применение дозировок АБ, которые способны обеспечить концентрации, подавляющие возбудителя в очаге воспаления. Отказ от профилактического применения АБ, за очень небольшим исключением. Есть несколько позиций, при которых это рекомендуется.
АБ применяют чаще всего, когда у ребенка есть лихорадка. Надо всегда помнить, что лихорадка – защитная, мобилизующая иммунитет реакция. Особо переживать по поводу лихорадки не нужно. Это не гипертермия, не перегрев. Ничего плохого обычно не бывает.
Сейчас сложилась такая ситуация, что мы не имеем дифтерии, кори. Сейчас появилось десятка два случаев. Раньше миллион случаев было в год. Коклюш, туберкулез, паротит, полиомиелит – все это более-менее в прошлом, а лихорадящие дети остались.
У педиатра есть две сложные проблемы:
1. «Выловить» из общей массы лихорадящих детей, у которых есть бактериальная инфекция (грипп тоже можем лечить этиотропно), которые можем лечить этиотропно.
2. Обеспечить лихорадящих детей с вирусными инфекциями, для которых нет этиотропных средств, обоснованной патогенетической и симптоматической терапией, избегая полипрагмазии.
Несмотря на то, что есть приказ министра о том, что больше пяти средств одновременно нельзя применять, регулярно дети с насморком получают бесконечное количество снадобий. Большая часть из них, кроме рекламы, никаких серьезных поддерживающих материалов не имеет.
Выловить бактериальных и оставить в покое детей с насморком, с кашлем, с бронхитом, который сам проходит – очень сложная задача.
Создавшаяся ситуация очень неблагоприятная. Я сошлюсь на только опубликованные данные. Во Владивостоке 86% детей с ОРЗ и бронхитом получают макролиды. В нашей клинике вы увидите, что получают 1-3%.
03:20
Опубликованы данные. 8 регионов, 11 стационаров. АБ детям с диагнозом «ротавирусная диарея», «гастроэнтерит», «энтерит» назначают в 85% случаев (аминогликозиды в 37%, которые не всасываются и ничего, кроме нарушений и биоценоза кишечника, не дают).
Недавно мне попалась работа, опубликованная в уважаемом журнале «Фарматеке». В Новгороде в детской больнице 85% детей с бронхитом получают АБ. Цефалоспорины 2-3 поколений, «Азитромицин» («Azithromycyn») по семь и более дней. Написано, что 70% монотерапия. Значит, 30% получают не один, а два АБ.
Выбор АБ происходит эмпирическим путем с учетом вероятной этиологии, чувствительности предполагаемого возбудителя. Хотя хорошо известно, что если бронхит и вызывает бактерии, то крайне-крайне редко. Бронхит – вирусное заболевание.
В Америке оценка качества лечебной работы включает процент больных с бронхитом, леченных АБ. Чем выше этот процент, тем хуже качество.
Наши данные о том, как часто мы используем АБ. При ОРВИ, при крупе, при бронхитах используются очень редко. Неоправданно. Иногда бывает отит у ребенка (с крупом обычно). Обычно несколько процентов получают. Либо родители отказываются отменить АБ.
(Демонстрация слайда).
Это нам дает резкое сокращение длительности пребывания в стационаре. Красным показаны данные, которые мы взяли из городской больницы. Зеленым наши данные. Обычно это 2-3, максимум 4 дня у детей с бронхиолитом. Мы дожидаемся, когда они перестанут свистеть. АБ мы им не даем.
Это преамбула к моей лекции.
Если взять острые лихорадочные заболевания. Мы взяли 1800 детей, госпитализированных в последние годы. Их можно разделить на две неравные части. Это дети с лихорадкой и выраженными катаральными явлениями и дети с лихорадкой без катаральных явлений. Это хорошее деление, потому что катаральные явления видно издали.
06:21
Распределение с катаральными явлениями. 35% – поражения только верхних дыхательных путей. 30% – поражение нижних дыхательных путей. Желтым показаны формы, при которых не надо давать АБ.
Если взять без катаральных явлений, дети с поносом и рвотой…
У нас сейчас огромное количество ротавирусной и других вирусных диарей. Боковирус третьего типа тоже вызывает диареи, третьи после рота- и норовируса. Без видимого очага инфекций, относительно редкий контингент – здесь тоже есть вирусные инфекции, которые не дают в первые дни признаков катаральных явлений. Имеется бактериальная инфекция – бактериемия – инфекция мочевых путей, которая представляет большую сложность.
Если взять формы и посмотреть соотношение, то получается, что дети с лихорадкой и катаром – 67% случаев не нуждаются в АБ. Это по больнице. Если взять в поликлинике, которых не госпитализируют, соотношение будет еще более контрастное.
Если взять детей с лихорадкой и без катаральных явлений, то имеем обратное соотношение. 60% детей требуют антибактериальной терапии. Лихорадка без катара случается, но это только 40%.
Когда педиатр сталкивается с ребенком, он меньше всего интересуется уровнем. Меня интересуют другие признаки бактериального заболевания. Такие как нарушение общего состояния, токсичность ребенка, аппетит, пьет он или не пьет. Эти симптомы. Смотрит в глаза или не смотрит. Ребенок с тяжелым бактериальным заболеванием не смотрит в глаза врачу. Это хороший признак.
На этих детей нужно обращать очень пристальное внимание. К сожалению, в практике у нас очень сильно зациклены на лихорадку. «Ах, у ребенка 39,5».
Да хоть 40,5. Ничего страшного. Дайте ему жаропонижающее. От этого большого вреда не будет. Только иммунитет укрепит.
Что у нас делается по бактериальным заболеваниям. На одной руке хватает пальцев, чтобы перечислить бактериальных возбудителей. Это пневмококки, H. influenza, стрептококк гемолитический (БГСА), Mycoplasma и Moraxella. Стафилококка золотистого больше при кожной инфекции. Chlamydophila бывает у пневмонии. Еще речь о E. сoli при почечных инфекциях.
09:45
Мы имеем дело с четырьмя основными возбудителями, которые вызывают практически весь спектр респираторных бактериальных заболеваний.
Если говорить об оральных антибиотиках первого выбора (у детей надо шире применять оральные препараты)…
Сегодня опубликована статья о том, что все почечные инфекции, включая пиелонефриты, прекрасно лечатся оральными препаратами и дают такой же процент рубцов на паренхиме, как и действие только внутривенных препаратов. Колоть лишний раз ребенка не нужно.
Маленьким детям (которым месяц, два, три) дать препарат внутрь бывает сложнее, чем ввести ему в вену. Сейчас ставим, он лежит спокойно.
Мы говорим об оральных препаратах. Какие оральные препараты у нас имеются. «Амоксициллин» («Amoxicilin»), «Амоксициллин/клавуланат». Препарат «Цифуроксим-аксетил» («Cefuroxime axetil») проще, только дороже.
При каких формах их применять. Отит, синусит, тонзиллит, типичная пневмония, инфекции мочевых путей.
Макролиды – незаменимые препараты при атипичных инфекциях (микоплазмозе и хламидиозе). Или как заменитель лактамов, если у ребенка имеется какая-то аллергия к ним.
«Доксициклин» («Doxycycline») мы редко применяем, он применяется после 8-ми лет. «Цефалексин» («Cefalexin») – только тонзиллиты и импетиго. Он не действует на Haemophilus.
Препарат, который сейчас вошел в моду – «Цефиксим» («Cefixime») – очень хороший препарат для лечения гонореи. Одна доза в 400 мг вылечивает любую гонорею. Он хорош при мочевой и при кишечной инфекции у детей. При дизентерии, в частности. Но для лечения респираторных заболеваний не очень пригоден, поскольку к нему достаточно часто устойчив пневмококк.
12:14
Лечение острого отита или синусита. Здесь основная флора – это пневмококк или гемофильная палочка у леченных ранее детей, недавно получавших АБ. У них может быть моракселла. Гемолитический стрептококк.
Чем лечат. «Амоксициллином». Дозировка 50 или 100 мг. Дозировка 100 мг для отита нормальная, потому что «Амоксициллин» плохо проникает в полость (как все АБ). Дозировка 50 мг в сутки может не сработать, поэтому приходится давать такую дозу. Дети прекрасно переносят. Препарат не токсичный. Никаких проблем в этом не возникает.
Американцы, у которых чаще устойчивость к лактамам пневмококка, рекомендуют сейчас 100 мг и для лечения пневмонии. Хотя для пневмонии достаточно 50 мг, в легких он хорошо концентрируется, накапливается.
Для детей, недавно леченных АБ, дают «Амоксициллин/клавуланат». Надо четко себе представить, что добавление клавуланата не влияет на пневмококк никоим образом. Для пневмококка нужно повысить дозировку, тогда он поддается лечению.
«Амоксициллин/клавуланат» нужен для того, чтобы подавить, если у ребенка имеется устойчивая гемофильная палочка. Она в детских учреждениях и у леченных детей наблюдается достаточно часто.
Скудный выбор. Но нам хватает. Никаких фантазий, применять препарат на букву «Ц». Буква «Ц» очень привлекает.
Лихорадка или боль в ухе. Привожу два примера. Ребенок первого года, болен два дня. Температура 38,5. Иногда вскрикивает. Мутная барабанная перепонка, виден экссудат, 15 тысяч лейкоцитов. Ясно, что здесь гнойный отит.
Ребенок маленький. Ничем не лечился. В детский сад не ходит. «Амоксициллин» 50 мг на килограмм веса здесь достаточно.
Такой же ребенок, но 2,5 лет, который заболел в детском саду. Получил дозу «Амоксициллин/клавуланат» 25 мг на килограмм веса в сутки. К сожалению, такие дозы еще существуют. Некоторые фирменные препараты дают от 25 мг до 40 мг. Мы сплошь и рядом неэффективность этого, как было и в этом случае.
Повышение дозы до 100 мг. Парацентез пришлось сделать – привело к быстрому снижению температуры. Выбор, может быть, не столько выбор, сколько выбор дозировки препарата. Никакой сложности здесь нет.
15:36
Лихорадка с респираторным нарушением дыхания. Если у ребенка имеются катаральные явления, ясно, что это вирусный круп. Никаких АБ мы ему не назначаем. По имеющемуся всемирному консенсусу можно дать внутрь или внутримышечно «Дексаметазон» («Dexamethasone»), «Преднизолон» («Prednisolone»). Либо «Будесонид» («Budesonide») в виде ингаляций.
85% детей после первой дозы поправляются. У них прекращается стеноз. Некоторые требуют две дозы. Очень редко три дозы.
С такой же клинической картиной, но без катаральных явлений, с ознобом, признаками токсичности, без изменения голоса (голос просто сдавленный, но не хриплый) – это эпиглоттит (воспаление надгортанника). У нас еще не проводится массовая вакцинация против гемофилиса В.
Здесь лечение должно быть обязательно внутривенным. Очень ранняя инкубация. Очень легко западает надгортанник. Инкубация на сутки, больше не нужно.
Пневмония. Иногда приходится слышать, что сейчас какие-то другие возбудители, и все они устойчивы. Ничего подобного. Пневмококк как был основным возбудителем, так и остался. Конечно, у детей первых месяцев жизни, чаще всего это аспирация пищи, муковисцидоз – такие причины пневмонии.
Примерно 10% заражаются от старших сипсов – это пневмококк или гемофилис. Иногда бывает хламидия трахоматис. От шести месяцев до пяти лет практически 85 – 90% – это пневмококк и гемофилис. Атипичная – микоплазма и хламидии – бывают в этом возрасте редко.
После пяти лет получается 50/50. Примерно половина – это типичная пневмококковая пневмония. Вторая половина – микоплазмы. Значительно реже хламидии.
Чем отличается атипичная пневмония от типичной. Симптомы. Микоплазменная пневмония протекает с обилием хрипов. При типичной пневмонии хрипов или нет или их очень мало. Это самая распространенная ошибка. Нет хрипов – нет пневмонии. Наоборот, когда я не слышу хрипы, мне кажется, что нужно посмотреть за этим ребенком.
Если я слышу много хрипов – это бронхит или атипичная пневмония. Микоплазменная пневмония протекает с красными коньюктивами.
19:01
Выбор препарата. Маленьких детей чаще трудно лечить. Даем «Амоксициллин/клавуланат» внутривенно. Там может и кишечная палочка. Цефалоспорины 2-3 поколения. Детям при афебрильной нормальной температуре (C. еrachomatis) предпочитаем «Джозамицин» («Josamycin»). Он меньше обладает прокинетическим действием и не вызывает пилоростеноза, который описан при лечении «Эритромицином» («Erythromycin») и «Азитромицином» («Azithrtomycin»).
Дальше при типичной пневмонии «Амоксициллин» или «Амоксициллин/клавуланат». Старше пяти лет – можно начать с «Амоксициллина», можно с макролида. «Джозамицин» имеет преимущество, также как «Мидекамицин» («Midecamycin»). К нему чуть меньше устойчивость пневмококка, чем к «Азитромицину» и «Эритромицину».
Разница небольшая – 5%. Но если вы будете лечить 100 детей и в пяти случаях не попадете – это будет достаточно неприятно. В педиатрии допустимо одновременное назначение бета-лактама и макролида. Хотя у взрослых считается стандартной практикой начинать лечить (особенно пожилых) при не очень тяжелых пневмониях сразу давать оральный лактам и макролид. Мы рекомендуем, если доктор не уверен.
(Демонстрация слайда).
Разрешите проиллюстрировать примером то, что я сказал. Хламидийная пневмония. В чем ее отличие. При ней бывает очень высокий лейкоцитоз. У данного ребенка лейкоцитоз был 37 тысяч. Умеренная эозинофилия. Это очень необычная ситуация. Множественные мелкие очаги. Очень похоже на милиарный туберкулез. Милиарный туберкулез большинство терапевтов не видело. Сравнение некорректное.
Мы даем «Джозамицин», «Вильпрафен» («Wilprafen»), получаем очень быстрый эффект. Ни один парентеральный АБ не действует на хламидии.
У нас был анекдотичный случай, когда поступил ребенок, которого неделю лечили парентеральными АБ. Сестра была из другого отделения. Дала ему 60 мг «Азитромицина» (одну ложку, больше не давали). Мать говорит: «Лечили его неделю, а вы дали одну ложку чего-то и все помогло».
22:04
Если у вас будет подозрение на афебрильную пневмонию, макролид подходит. У вас ребенок 4,5 лет, который поступил на 4-й день температуры с кашлем. «Амоксиклав» («Amoksiklav») получал два дня (25 мг/кг). По рентгенограмме это не так часто бывает у детей. Типичная крупозная пневмония.
Там и щека красная была – классическая картинка. 31 тысяча лейкоцитов на фоне лечения «Амоксиклавом», но слишком маленькая доза. Эта маленькая доза не дает эффекта. Мы повысили дозу до 50 мг. Дали «Амоксициллин». Это типичная пневмония. На этом фактически все закончилось.
(Демонстрация слайда).
Второй случай. Массивная тень, четырехлетний ребенок, 5 дней фебрильная температура. Амбулаторно три дня получал «Азитромицин». Никакого эффекта «Азитромицин» не дал. Может быть, несколько снизил количество лейкоцитов. Назначение «Амоксициллина/клавуланата» привело к достаточно быстрому снижению температуры и рассасыванию тени.
По данным Смоленского исследования «Пегас» до 10% пневмококков устойчивы к «Азитромицину». Отит и пневмонии, которые не идут на «Азитромицине». Если у вас есть подозрения на пневмококковую инфекцию, не надо мудрствовать, надо применять «Амоксициллин». Это уникальный препарат, в котором практически нет (есть, но крайне редко, 0,01%) пневмококков.
«Цефтибутен»(«Ceftibuten»). Ребенок получал «Цефтибутен» два дня без эффекта. Хотя 93% пневмококков чувствительны к «Цефтибутену». Но какая-то часть оказывается не чувствительна. 17 -18 тысяч лейкоцитов. Было достаточно тяжелое заболевание. Применение «Амоксициллина/клавуланата» дало хороший эффект.
Дозировка прописана, которая везде рекомендуется (45мг/кг). Какой-то иезуит сделал такую дозировку. Если ребенок весит 17 кг, перемножьте, сколько мы должны дать ему. Мне кажется, что здесь расщеплять волосы и быть точными не нужно. 50 мг.
Американцы честно помножили на два и дают 90 мг. 17 на 90 тоже не очень просто помножить. 50, 100 легко помножить. Конечно, доза привязывается к размеру таблетки, к размеру ложки. Но не нужна эта излишняя точность.
25:46
Другая группа пневмоний, вызванных атипичной флорой. Температура при микоплазменной пневмонии высокая, но токсикоза нет. В Бельгии называют «Болезнь восьмого дня». Родители неделю ждут, когда упадет температура, она не падает. Ребенок не страшный, но через неделю надо бы пойти к врачу.
Здесь было самое печальное то, что ребенка стали лечить «Цефазолином». Хотя у него были красные коньюктивы и обилие мелкопузырчатых хрипов с двух сторон. Когда он поступил, даже не было разговоров. Прямо в приемном покое назначили «Вильпрафен» («Джозамицин»). Ему назначили больше. Там 40 мг написано. Все прошло.
Такая же история была с ребенком, которого лечили «Зиннатом» («Zinnat»), несмотря на обилие хрипов и очень спокойную кровь (лейкоцитоза не было). Можно лечить этих детей, с самого начала давать им тот АБ, который подходит при типичной и атипичной пневмонии.
Та же история. Здесь нам удалось поймать иммуноглобулин М. Обычно иммуноглобулин М появляется к концу второй недели. Когда вы берете свежего ребенка и делаете ему иммуноглобулин М, он оказывается отрицательный. Вы считаете, что здесь нет микоплазмоза.
Потом он поправляется. Через месяца два он заболевает снова. Вы ему берете снова, у него появляется IgM, потому что он держится 6 месяцев. Микоплазма уже кончилась. Гораздо проще ставить диагноз по клинике и лечить. Если не получается с макролидом, лактам. Ребенок получал «Цефтибутен».
Еще один ребенок. На шестой день болезни IgM отрицательный. Хотя здесь не было совершенно никаких сомнений, что это пневмония микоплазма.
Теперь я хочу показать один случай. Если вы полезете в литературу, никто не описывает, как выглядит хламидийная пневмония. Мы тоже не очень верим в легковерность, что это хламидийная пневмония. Пришлось на компьютерной томограмме показывать. Очаги на рентгенограмме были не очень яркие, какие-то совершенно необычные и справа и слева.
Самое главное – мы получили антитела к микоплазме отрицательные. Хламидии пневмонии получили IgM положительный. IgG 1:200 ЕД/мл. Заболевание началось очень необычно. Оно началось с обструктивного бронхита, который лечили в больнице «Будесонидом». Только на 8-й день повысилась температура. Началась пневмония. Сделан рентген – было все чисто.
Такое необычное начало с обструкцией описано как хламидийная пневмония. Нам удалось один раз такое поймать и доказать. Будем считать, что здесь ничего не напутали. Правда, у ребенка IgM 1133 ЕД/мл. Обструкция могла быть совершенно спокойно астматического порядка.
30:04
Теперь немножко о тяжелых пневмониях. Двусторонняя пневмония с плевритом. «Азитромицин» со второго дня был без эффекта. Очень тяжелый ребенок, которого лечили внутривенно. Эффект получили. Потом перешли на оральный препарат «Амоксициллин/клавуланат».
На томографии плеврит слева, не очень заметны изменения были на рентгенограмме. Несмотря на такое лечение, на 22-й день болезни были еще очень большие изменения. СОЭ очень высокое. С такими больными трудно.
Деструкция. Мы не боимся деструкции. При пневмококковой пневмонии это достаточно частое явления. Маленький ребенок с пневмонией верхушки нижней доли слева. Он поступил 29 сентября. 3 октября у него появились просветления.
Он получал внутривенно «Амоксициллин/клавуланат» с переходом на оральный препарат. Здесь все окончилось благополучно.
Осложнения плеврита. Мы давно этим занимаемся. Парапневмонический плеврит или синпневмонический плеврит – это часть пневмонии. Свидетельствует о тяжелой инфекции. Если вовремя начать лечить, он проходит без остатков. Никакой особенной сложности не представляет. В данном случае «Цефазолин» дал снижение температуры очень быстро.
Но нужно учесть. За рубежом в этом еще не разобрались. Поступил ребенок с плевритом на четвертый день болезни. Цитоз 5000 клеток. Это достаточно гнойная жидкость. После начала лечения «Пенициллином» («Penicillium») у него увеличился размер плеврита, количество экссудата. Но жидкость уже стала всего 700 клеток. Это метапневмонический плеврит. Это иммунопрофилактическая реакция на разрушение пневмококков под влиянием лечения.
32:47
Очень характерна у этого ребенка инцизура – падает температура, потом зашкаливает снова. Это метапневмонические изменения. Иногда приходится давать «Преднизолон». Это на температуру не влияет. Меняем АБ. Мы сейчас стали к этому относиться спокойно.
(Демонстрация слайда).
Такая же история. Здесь огромная пневмония справа и слева. Под влиянием лечения «Пентамицином» («Pentamitsin») инфильтрация резко уменьшилась, а плеврит появился. Мы имеем эффективность лечения пневмонии и появление метапневмонического с очень низким цитозом (менее 1000).
Мы к этому тоже относимся очень спокойно. Недавно вышли американские рекомендации. Там немножко они все еще волнуются. На этом фоне развился участок буллезного деструктивного процесса. Все рассосалось без хирургии.
(Демонстрация слайда).
Синим отмечена инцизура, новый подъем температуры. Справились с температурой «Преднизолоном». Он очень быстро успокаивает иммунологические вещи.
Маленький ребенок, казалось бы, с небольшой пневмонией. После начала лечения дает длительную лихорадку. Метапневмонический плеврит одновременно возникает на месте очага. Слева возникает полностью с уровнем жидкости. Но мы не рассматриваем как настоящие абсцессы. Продолжаем лечение.
На фоне температуры довольно быстро перешли на оральный препарат. АБ здесь для успокоения родителей. Скорее всего, для лечения.
Недавно у нас такой же случай. Пневмония с деструкцией. Падение температуры и образование метапневмонического, видимо, междолевого плеврита. Мы его не пунктировали. Мы знаем, что это все рассосется.
Очень характерно ускорение СОЭ на фоне метапневмонического плеврита. При поступлении СОЭ было 12, стало 61 при падении числа лейкоцитов. Опорожнилась полость, раздулась немножко. Ребенок выписался.
Я хочу показать внутрибольничную пневмонию, вызванную гемофильной палочкой. У нас редко удается ее идентифицировать. Устойчивая. Какие бы не давали АБ, ничего не помогало. Пока не дали «Рифампицин» («Rifampicinum») внутрь. Мгновенно. Такая была прогрессирующая пневмония. Тем более, ребенок с врожденным пороком сердца.
На этом я позволю себе закончить.
36:09
Режимы дозирования амоксициллина для лечения неонатального сепсиса: баланс эффективности и нейротоксичности — Полный текст — Неонатология 2020, Том. 117, No. 5
Введение: Большая вариабельность рекомендаций по дозировке амоксициллина для новорожденных может отражать неопределенность в отношении соответствующих целевых показателей эффективности и токсичности. Цель: Цель данного исследования состояла в том, чтобы смоделировать эффективную и безопасную экспозицию для современных режимов дозирования амоксициллина для новорожденных с учетом ряда предположений относительно минимальной ингибирующей концентрации (МИК), целевой % f T > MIC и возможность нейротоксичности, связанной с аминопенициллином. Методы: Индивидуальное внутривенное воздействие амоксициллина на основе 6 международных и 9 швейцарских рекомендаций по дозированию для новорожденных, отражающих диапазон существующих подходов к дозированию, оценивали с помощью ранее разработанной популяционной фармакокинетической модели, основанной на неонатальных данных международной когорты. Воздействие моделировали путем сопоставления каждого режима дозирования с каждой группой пациентов. Конечные точки интереса были % f T > MIC и потенциальная нейротоксичность с использованием C max > 140 мг/л в качестве порога. Результаты: Ни один из режимов дозирования не достиг цели ≥100% f T > MIC при любом из соответствующих значений MIC для желаемой вероятности достижения цели (PTA) ≥90%. Все схемы достигли PTA ≥90% для Streptococcus agalactiae (МИК 0,25 мг/л) и Listeria monocytogenes (МИК 1 мг/л) при достижении ≤70% f T > MIC. Напротив, ни один из режимов не привел к PTA ≥9. 0% с целью ≥70% f T > МИК для энтерококков (МИК 4 мг/л). Максимальная концентрация амоксициллина, связанная с потенциальной нейротоксичностью, была превышена при использовании 4 режимов дозирования (100 мг/кг каждые 12 дней, 60/30 мг/кг каждые 12/8 дней, 50 мг/кг каждые 12/8/6 дней и 50 мг/кг каждые 12/8 дней). 4) у ≥10% новорожденных. Выводы: На приемлемость схем сильно влияют целевые показатели эффективности и токсичности, выбор которых является сложной задачей. Новый дизайн рандомизированных исследований в сочетании с фармакометрическим моделированием может помочь в выборе оптимальных режимов дозирования в этой малоизученной популяции.
Введение
Неонатальный сепсис, включая возможную серьезную бактериальную инфекцию, является важной причиной применения антибиотиков. По оценкам, во всем мире ежегодно происходит около 3 миллионов случаев неонатального сепсиса и до 600 000 смертей [1]. Пенициллин в сочетании с гентамицином является препаратом первой линии для лечения неонатального сепсиса, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения, а на комбинацию бензилпенициллина или аминопенициллина с гентамицином приходится 29 и 15% всех схем, используемых в странах с высоким и низким/средним уровнем дохода. страны дохода соответственно [2, 3]. В таких странах, как Швейцария и Франция, ампициллин недоступен, и вместо него для лечения подозреваемого или подтвержденного неонатального сепсиса используется амоксициллин.
Несмотря на длительное использование амоксициллина для лечения новорожденных, данные, подтверждающие оптимальную дозировку, ограничены. Эффективность амоксициллина in vitro зависит от времени, и ключевой фармакокинетический/фармакодинамический показатель (PKPD) представляет собой долю времени, в течение которой концентрация антибиотика остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МПК) целевого патогена (% f T > MIC). [4]. В большинстве исследований не изучалась фармакокинетика (ФК) амоксициллина для всех возрастов и спектра заболеваний у недоношенных и доношенных детей, находящихся в неонатальных отделениях [4-9].]. Это ограничивает определение оптимальных подходов к дозированию в популяции, которая подвержена кратковременным изменениям клиренса препарата в постнатальном периоде. Таким образом, рекомендации по внутривенному дозированию амоксициллина сильно различаются в диапазоне от 40 до 120 мг/кг в сутки, вводимых в 1, 2, 3 или 4 приема со стратификацией дозы или без нее в зависимости от гестационного или постконцептуального возраста. ФК-моделирование и симуляция могут способствовать оптимизации доз антибиотиков для выявления схем с субоптимальной эффективностью при ряде допущений [10, 11]. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить, как вариабельность используемых в настоящее время режимов дозирования амоксициллина для новорожденных может повлиять на (i) эффективность, учитывая ряд различных одинаково обоснованных предположений для МИК, целевых показателей PKPD, и (ii) безопасность, учитывая концентрацию препарата, связанную с с потенциальной нейротоксичностью у новорожденных.
Материалы и методы
Индивидуальное воздействие амоксициллина, основанное на международных и швейцарских рекомендациях по дозированию для новорожденных, оценивали с помощью популяционной фармакокинетической модели, основанной на данных международной когорты.
Идентификация рекомендаций по дозированию
Схемы внутривенного введения амоксициллина по показаниям для неонатальной инфекции (<1 месяца после рождения) были собраны в 9 швейцарских отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) уровня III в 2015 г. Рекомендации по дозированию были определены из 6 международных руководств. , а именно, Швейцарское агентство по терапевтическим продуктам, 2015 г. (Swissmedic), Британский национальный формуляр для детей, 2015 г., Неонатальный формуляр, 7-е издание (NNF7), Дозы лекарств Фрэнка Шэнна, 2014 г. (Шэнн), The Harriet Lane, 2014 г., и Lexicomp, 2016 г. Доза за введение, интервал дозирования, общая суточная доза и демографические данные, используемые для динамических режимов дозирования, были извлечены из каждой рекомендации.
Исследуемая популяция
Наша модельная популяция (Таблица 1) была получена на основе клинических данных для новорожденных в исследовании «Устойчивость к антибиотикам и их назначение у детей в Европе» (ARPEC), международном исследовании распространенности назначения антибиотиков [12]. Чтобы отразить популяцию, получающую неонатальную помощь, были рассмотрены новорожденные и дети раннего возраста с постменструальным возрастом (сумма гестационного возраста [GA] и постнатального возраста [PNA]) ≤44 недель. Мы считаем, что эта когорта представляет новорожденных, которые могут подвергаться воздействию амоксициллина, и, следовательно, отражает интересующую нас популяцию (микробиологические данные отсутствуют). Индивидуальное воздействие амоксициллина моделировали путем сопоставления каждого режима дозирования с каждой когортой пациентов, то есть для каждого режима каждый пациент моделировался один раз с учетом демографических характеристик, таких как возраст или вес, в соответствии с рекомендациями для интересующего режима.
Таблица 1.
Демографические характеристики европейских новорожденных и младенцев в базе данных ARPEC
Моделирование воздействия амоксициллина на основе моделей
применимо к сопоставимой неонатальной популяции. Воздействие амоксициллина моделировали в течение всего 7 дней для каждого пациента и режима дозирования после первой внутривенной дозы для оценки воздействия амоксициллина в начале эмпирического лечения. Воздействие оценивали после первой дозы, поскольку считается, что адекватное раннее эмпирическое лечение имеет решающее значение для клинических исходов. Предполагалось, что ФК остается линейным во всем диапазоне смоделированных доз. Моделирование проводилось с помощью NONMEM® (версия 7.3.0; ICON Development Solutions, Элликотт-Сити, Мэриленд, США) и R (версия 3.5.1; R Core Team Team, Вена, Австрия, http://r-project.org). использовался для анализа данных и графики. Нелинейные модели смешанных эффектов использовались для моделирования воздействия амоксициллина и характеризовались фиксированными эффектами и случайными эффектами. Фиксированные эффекты отражают среднее значение параметров модели (например, зазор). Случайные эффекты связаны с эффектами изменчивости и позволяют количественно оценить межиндивидуальную и внутрииндивидуальную изменчивость.
Определение целевых показателей PKPD
Для оценки эффективности режимов дозирования амоксициллина мы рассмотрели различные параметры исхода противомикробной терапии, которые определяют целевые показатели PKPD. Во-первых, МИК были основаны на контрольных точках микроорганизмов, предоставленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), и представляют собой различные потенциальные патогены-мишени для амоксициллина в неонатальной популяции [13]. Патогены, такие как Streptococcus agalactiae (GBS), Listeria monocytogenes и энтерококки представляли особый интерес, поскольку они являются важными этиологическими агентами неонатального сепсиса (с ранним и поздним началом) [14-17]. Соответствующие целевые МИК составляли 0,25, 1,0 и 4,0 мг/л соответственно. Чтобы обеспечить обширный профиль вероятности достижения цели (PTA) для всех потенциальных МИК, мы исследовали МИК в диапазоне от 0,25 до 8 мг/л.
Во-вторых, для целевого показателя PKPD % f T > MIC, связанного с эффективностью, были выбраны 5 интерпретаций, предложенных в литературе; 30% f T > MIC на основании данных, свидетельствующих о том, что их достаточно для обеспечения выживания в моделях на животных [18]; 50% f T > MIC, поскольку сообщалось, что это связано с максимальным бактерицидным эффектом в таких моделях [19]; 70% f T > MIC, 100% f T > MIC и 100% f T > 4 × MIC, поскольку эти индексы PKPD используются для мониторинга бета-лактамных терапевтических препаратов [20]. В-третьих, адекватность каждого режима дозирования для достижения надлежащего воздействия на интересующую популяцию определяли путем вычисления PTA для каждого режима дозирования (сочетание целевого показателя МИК и PKPD). ПТА ≥90%, означающее, что 90% неонатальной популяции достигли цели PKPD, считалось адекватным, хотя приемлемый уровень PTA в настоящее время все еще обсуждается со значениями в диапазоне от 90 до 99% [21].
В дополнение к целевым показателям эффективности мы оценили максимальное воздействие, ожидаемое для каждого новорожденного в модельной популяции для различных сценариев дозирования. Нас интересовала доля новорожденных, у которых наблюдалась максимальная концентрация C max > 140 мг/л в равновесном состоянии (т. экспозиции в этой популяции [22].
Результаты
Определение рекомендаций по дозированию
Шесть международных руководств и все опрошенные швейцарские отделения интенсивной терапии новорожденных предоставили рекомендации по внутривенному дозированию амоксициллина. Были определены и исследованы пятнадцать уникальных режимов дозирования. Режимы дозирования варьировали от 10 мг/кг каждые 12 часов до 50 мг/кг каждые 4 часа. Общие суточные дозы амоксициллина, используемые в швейцарских отделениях интенсивной терапии новорожденных (50–200 мг/кг/сут), были выше рекомендуемых в международных руководствах (20–200 мг/кг/сут) за одним исключением (Шэнн; максимальная общая суточная доза 300 мг/кг).
Моделирование амоксициллина на основе моделей
Из литературы были взяты две разные популяционные фармакокинетические модели [8, 9]. Одна модель была исключена, так как в ней изучались исключительно доношенные новорожденные, подвергшиеся терапевтической гипотермии [8]. Таким образом, 1 популяционная ФК-модель соответствовала заранее заданным критериям и была выбрана для имитации воздействия амоксициллина на новорожденного [9]. Данные этого анализа получены из проспективного многоцентрового фармакокинетического исследования с размером выборки 187 недоношенных и доношенных детей [9]. ]. Были идентифицированы три коварианты клиренса амоксициллина у новорожденных, а именно масса тела, гестационный возраст и ПНА. Для точного описания данных о фармакокинетике амоксициллина была идентифицирована двухкомпонентная модель с кинетикой элиминации первого порядка [9].
Воздействие амоксициллина при различных рекомендациях по дозированию
Ни один из режимов дозирования не достиг 100% целевого показателя PKPD f T > MIC или 100 % f T > 4 × MIC при любом из соответствующих MIC на основе желаемого PTA ≥90% (таблица 2). Все режимы дозирования достигли 30% f T > MIC с адекватным PTA ≥90% для всех соответствующих MIC (0,25–4,0 мг/л), за исключением амоксициллина, вводимого в дозе 10–20 мг/кг каждые 12 ч (Lexicomp и Harriet Lane).
Таблица 2.
PTA, полученная в результате моделирования на основе моделей после различных режимов дозирования, оцененная для нескольких пограничных значений МИК и целевых показателей ПКФД (% f T > МИК) схем достигли PTA ≥ 90% для СГБ (МИК 0,25 мг/л) и L. monocytogenes (МИК 1 мг/л) при достижении 70% f T > МИК или меньше, за исключением 10–20 мг/кг каждые 12 ч , достигнув PTA <75% (таблица 2). Напротив, ни одна из схем не привела к PTA ≥90%, нацеленному на 70% f T > MIC для энтерококков (MIC 4 мг/л). Принимая во внимание еще более высокие целевые значения МИК, такие как неспецифический для вида пограничный уровень 8 мг/л, РТА ≥90 % достигается только для скромного целевого значения 30 % f T > MIC и быстро падает для более высоких целевых значений ПКФД ( Рисунок 1).
Рис. 1.
PTA (%) получено из моделирования на основе моделей после различных режимов дозирования, которые не основаны на каких-либо демографических характеристиках пациентов, оцененных для нескольких пограничных значений MIC и целевых показателей PKPD (% f T > MIC). Пунктирная горизонтальная линия указывает на то, что ≥90% населения достигает целевого показателя PKPD. PTA, вероятность достижения цели; ГБС, S. agalactiae ; МИК, минимальная ингибирующая концентрация; ПКПД, фармакокинетика/фармакодинамика.
Токсичность амоксициллина при различных рекомендациях по дозированию
Максимальная экспозиция амоксициллина в равновесном состоянии при рассмотрении различных режимов дозирования для модельной популяции показана на рисунке 2. Только для 4 режимов (100 мг/кг каждые 12 ч, 60/30 мг/кг каждые 12/8 ч, 50 мг/кг каждые 12/8/6 ч и 50 мг/кг каждые 12/8/4 ч) >10% новорожденных испытали C max > 140 мг/л. Медиана C max для этих 4 режимов составила 205,7, 123,7, 104,6 и 108,5 мг/л соответственно. Новорожденные, подвергшиеся воздействию 3 схем (25 мг/кг каждые 12/8 ч [в соответствии с постменструальным возрастом и PNA], 25 мг/кг каждые 12/8 ч [в соответствии с GA и PNA] и 10/20 мг/кг каждые 12 ч. h) не ожидалось, что они испытают C макс > 140 мг/л.
Рис. 2.
Максимальные уровни концентрации амоксициллина (верхняя панель) и процент пациентов, у которых максимальная концентрация амоксициллина превышает 140 мг/л (нижняя панель) в соответствии с национальными режимами дозирования Швейцарии и международными рекомендациями. Ромбом показана средняя максимальная концентрация амоксициллина на центр. Режимы дозирования, обсуждаемые на фиг. 1, отмечены знаком #.
Обсуждение
Моделирование воздействия амоксициллина на новорожденных при различных режимах дозирования в реальной жизни позволяет сделать 3 ключевых вывода. Во-первых, при низких целях PKPD (<70% f T > MIC) и MIC (≤1 мг/л), все схемы работают хорошо, и выбор схемы может быть обусловлен в первую очередь недопущением высоких и потенциально нейротоксических концентраций и простотой режима дозирования для готовности к применению. Во-вторых, при высоких целевых значениях PKPD (70% f T > MIC или выше) или MIC (> 2 мг/л) ожидается, что ни один из режимов не приведет к PTA ≥90%, что указывает на то, что амоксициллин может быть недостаточно эффективным. в таких ситуациях. В-третьих, для энтерококков (МПК 4 мг/л) амоксициллин может быть приемлем при определенных режимах дозирования, если целевое значение PKPD составляет <70% f T > MIC, но применение соответствующих схем может привести к тому, что у значительной части новорожденных будут наблюдаться высокие концентрации C max >140 мг/л. Наш анализ подчеркивает парадокс определения оптимальных схем дозирования амоксициллина у новорожденных: приемлемость схем будет различаться в зависимости от выбранных целей PKPD (по эффективности и токсичности) и МИК, выбор которых, в свою очередь, сложен и сильно зависит от микробиологической эпидемиологии новорожденных. сепсис (доминирующие возбудители и характер их резистентности). Вместо того, чтобы указывать режим дозирования на основе индивидуальных характеристик пациента, таких как вес, PNA или GA, может быть более подходящим принимать решения о дозировании на основе точного показания и его микробиологической эпидемиологии: предположения (целевые значения PKPD и уровни MIC), основанные на целевом инфекции в значительной степени способствуют достижению цели по сравнению с индивидуальными характеристиками пациента.
Поскольку эффективность амоксициллина зависит от времени, теоретически желательно максимизировать концентрацию амоксициллина выше МПК на протяжении всего интервала дозирования. Однако точная продолжительность интервала дозирования, на который необходимо ориентироваться, остается предметом дискуссий [19, 20]. В клинической практике часто нацелены на более высокие % f T > MIC, чем это указано в экспериментальных данных [20]. Это может быть особенно актуально для недоношенных новорожденных, учитывая их относительную иммунологическую незрелость, приводящую к изменению фармакодинамики по сравнению с исследованными взрослыми популяциями [23]. Данные надежных интервенционных исследований in vivo, подтверждающие такие более высокие цели для улучшения результатов лечения пациентов, отсутствуют. Потенциальная польза от непрерывных инфузий обсуждается для многих бета-лактамов, особенно для пациентов в критическом состоянии [24]. Учитывая отсутствие данных, подтверждающих положительный клинический эффект этого подхода, и поскольку целевые патогены с самой высокой МИК для амоксициллина (например, энтерококки) составляют относительно небольшую долю подтвержденных посевом неонатальных эпизодов сепсиса, остается неясным, является ли рутинное использование непрерывная инфузия амоксициллина на этапе эмпирического лечения оправдана [16]. С практической точки зрения, внутривенный доступ у этой популяции часто ненадежен, центральные венозные катетеризации по возможности избегают.
Предположительно, обоснование более высоких целевых показателей PKPD, используемых в клинической практике, чем подтверждено данными in vitro, заключается в том, что бета-лактамы считаются чрезвычайно безопасными из-за их широкого терапевтического диапазона. Однако накапливаются данные, связывающие высокие уровни воздействия бета-лактамов с нейротоксическими явлениями в уязвимых группах населения [25-28]. Shaffer и коллеги описали нейротоксичность, вызванную ампициллином, у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении [22]. Следует отметить, что исследование нейротоксичности в этой популяции является сложной задачей, поскольку острые симптомы могут оставаться незамеченными из-за их незаметной природы. Кроме того, как краткосрочные, так и долгосрочные нейротоксические эффекты амоксициллина трудно отличить от эффектов самого заболевания [25].
Нам не удалось найти каких-либо дополнительных надежных данных о потенциальных нейротоксических эффектах аминопенициллинов при введении новорожденным, в том числе о том, какой параметр имеет отношение к токсическим эффектам ( C max , площадь под кривой и время превышения концентрации). Тот факт, что плохие исходы развития нервной системы наблюдаются не только у младенцев с подтвержденным посевом сепсисом, но и у младенцев с отрицательным посевом, подвергавшихся лечению антибиотиками, по сравнению с младенцами, не подвергавшимися воздействию, подчеркивает важность учета вклада антибиотиков, включая часто используемые бета-лактамы. 29, 30]. Поэтому мы предполагаем, что клинически используемые дозы амоксициллина могут привести к токсичности у некоторых подвергшихся воздействию новорожденных, что представляет собой верхний предел его терапевтического окна.
Следует признать ограничения этого исследования. Что касается эмпирического лечения, когда возбудитель неизвестен, комбинированная терапия с аминогликозидом является терапией выбора первой линии с целью расширения охвата спектра возбудителей. Аминогликозиды нацелены главным образом на грамотрицательные бактерии и стафилококки и не подходят для других грамположительных бактерий. Доказательств синергетического антибактериального действия недостаточно, и только в нескольких ситуациях (например, при эндокардите) имеются надежные данные, подтверждающие этот эффект. Существует лишь несколько популяционных фармакокинетических моделей амоксициллина у недоношенных и доношенных новорожденных [6, 8, 9].]. Модель Tang et al. [9] был предпочтительным, так как он был разработан с использованием проспективно собранных данных, полученных в результате многоцентрового исследования и тщательно проверенных (внутренних и внешних). Для разработки и проверки этой модели использовался большой размер выборки ( n = 187), и изучаемая популяция обеспечивает соответствующее представление нашей целевой неонатальной популяции. В модель были включены следующие ковариаты; GA и PNA в зависимости от созревания от клиренса и веса от объема распределения и клиренса (при аллометрическом масштабировании). Кроме того, байесовские TDM-инструменты, включающие апостериорную байесовскую оценку, основанную на случайных пробах крови, и интеграцию отдельных мишеней, могут дополнительно помочь в выборе и корректировке персонализированного режима дозирования.
Заключение
В настоящее время моделирование может использоваться только для определения режимов, которые более или менее подходят в контексте конкретной микробиологической эпидемиологии неонатального сепсиса. Маловероятно, что небольшой набор возможных режимов дозирования будет подходящим даже при очень консервативных предположениях (низкий целевой % f T > MIC или низкий MIC), поскольку нельзя ожидать достижения приемлемого целевого значения. Приемлемость всех других режимов дозирования будет сильно зависеть от ожидаемых МИК и оптимальных целевых показателей PKPD. Выбор этих целей, в свою очередь, затруднен без четких и надежных клинических данных, связывающих их с ключевыми исходами. Для Швейцарии представленное моделирование предоставило информацию для выбора согласованного режима дозирования амоксициллина для внутривенного введения новорожденным, поскольку имеется достоверная информация о микробиологической эпидемиологии. Учет демографических характеристик пациента в процессе выбора дозирования необходим, но недостаточен. Для оптимального дозирования противомикробных препаратов у новорожденных необходимы как влияние развития и созревания (отражаемое характеристиками пациента), так и микробиологическая эпидемиология (отражаемое целевыми патогенами или уровнями МПК). Таким образом, лучшая характеристика параметров PKPD in vivo, предпочтительно с использованием новых рандомизированных исследований в сочетании с фармакометрическим моделированием и симуляцией, может значительно улучшить использование бета-лактамов в отношении эффективности и токсичности в этой малоизученной, уязвимой популяции.
Благодарности
Мы благодарим всех врачей и медицинский персонал больниц, которые помогли нам в сборе данных, а также следующих членов экспертного комитета проекта SwissPedDose: Томаса М. Бергера и Рене Гланцманна. Мы благодарим Herman Goossens и Ann Versporten из Университета Антверпена и проектной группы ARPEC за предоставление доступа к набору данных ARPEC. Мы благодарим Майка Шарланда и Анджелу Хаттнер за их критические комментарии, которые значительно улучшили рукопись.
Заявление об этике
Для этого исследования не требовалось одобрения этических норм.
Заявление о конфликте интересов
М.П. работает неполный рабочий день в консалтинговой компании Certara. Другие авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Источники финансирования
Это исследование проводилось при поддержке Фонда Экенштейна-Гейги и являлось частью проекта SwissPedDose, поддерживаемого Федеральным управлением здравоохранения Швейцарии. EG поддерживается Фондом Линаардса.
Вклад авторов
T.v.D., A.F. и J.B. разработали исследование. Ф.Р., А.Ф., Э.Г. и М.П. отвечали за сбор данных. Т.в.Д., А.Ф., С.Л., А.А. и Дж.Б. проанализировали и интерпретировали результаты. Т.в.Д., А.Ф. и Дж.Б. написали первоначальный набросок. С.Л., М.П., Дж.в.д.А. и Дж.Б. отредактировали рукопись на наличие важного интеллектуального содержания. Все авторы внесли существенный вклад и утвердили окончательный вариант представленной статьи.
Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством. Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.
Амоксициллин для детей с ВП: низкая доза в течение трех дней не уступает высокой дозе в течение семи дней
Семейный врач. 2022;105(5):онлайн
Клинический вопрос
Какова оптимальная доза амоксициллина для лечения внебольничной пневмонии (ВП) у детей?
Итог
У детей с ВП, выписанных из отделения неотложной помощи или стационара в течение 48 часов, более низкая доза перорального амоксициллина не уступает более высокой дозе, а трехдневное лечение не уступает семидневному в снижении потребности в повторном назначении антибиотиков. -лечение. (Уровень достоверности = 1b)
Сводка
Хотя амоксициллин широко рекомендуется и используется для лечения ВП у детей, оптимальная доза и продолжительность лечения не определены. Исследователи идентифицировали детей шести месяцев и старше с клинически диагностированной ВП (на основании стандартных международных руководств), которых выписывали из отделения неотложной помощи или стационарного отделения в течение 48 часов после поступления. Пациенты случайным образом получали (скрытое назначение распределения) одну из четырех схем амоксициллина: от 35 до 50 мг/кг в сутки в течение трех дней; от 35 до 50 мг на кг в сутки в течение семи дней; от 70 до 90 мг на кг в сутки в течение трех дней; или от 70 до 90 мг на кг в день в течение семи дней. Маскирование осуществлялось путем использования соответствующей активной или плацебо-суспензии в течение дней с 4 по 7. Лица, замаскированные для назначения в группу лечения, оценивали первичный результат клинически показанного повторного лечения антибиотиками инфекции дыхательных путей в течение 28 дней после рандомизации. Граница не меньшей эффективности была заранее определена как консервативная разница в 8% в частоте исходов. Полные данные последующего наблюдения были доступны для 97% участников через 28 дней.
Используя анализ намерения лечить, первичный исход возник у 12,6% детей в группах с более низкими дозами против 12,4% в группах с более высокими дозами и у 12,5% в группах трехдневного лечения против 12,5 % в группах семидневного лечения. Обе группы продемонстрировали не меньшую эффективность между дозой и продолжительностью. В подгруппе детей с ВП тяжелой степени все группы продемонстрировали не меньшую эффективность.
Этот POEM соответствует рекомендациям Choose Wisely Canada. Инструментарий Choose Wisely Canada Cold Standard содержит инструменты для сокращения количества ненужных антибиотиков.
Дизайн исследования: Рандомизированное контролируемое исследование (двойное слепое)
Источник финансирования: Правительство
Ассигнование: Скрытый
Установка: Отдел неотложной помощи
Ссылка: Bielicki JA, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W, Stöhr W. W. W, Stöhr W. Баррат С. и соавт. PERUKI, GAPRUKI и группа исследования CAP-ITВлияние дозы амоксициллина и продолжительности лечения на необходимость повторного лечения антибиотиками у детей с внебольничной пневмонией: рандомизированное клиническое исследование CAP-IT [опубликованное исправление появляется в ЯМА . 2021;326(21):2208]. ЯМА . 2021;326(17):1713–1724.
Уже являетесь участником/подписчиком?
Авторизоваться
Подписаться
Из
$ 145
Мгновенный неограниченный доступ ко всему контенту AFP
- Более 130 кредитов CME в год
Доступ к приложению AAFP
Возможна доставка печати
Подписаться
Выдать доступ
$ 59,95
Немедленный неограниченный доступ к содержанию этого выпуска
кредиты CME
Доступ к приложению AAFP
Возможна доставка печати
Только артикул
$ 25,95
Немедленный неограниченный доступ только к этой статье
кредиты CME
Доступ к приложению AAFP
Возможна доставка печати
Купить доступ:
Учить больше
POEM (имеющие значение доказательства, ориентированные на пациента) предоставлены Essential Evidence Plus, системой поддержки принятия клинических решений по месту оказания медицинской помощи, опубликованной Wiley-Blackwell.